A jamais lié à la réussite de l'Expédition de Lewis et Clark, William Clark devint un administrateur respecté aux Affaires Indiennes pendant les premières années de l'expansion américaine à l'Ouest.
William Clark est né le 1er août 1770 
dans la plantation familiale en Virginie. Il était le plus jeune de six garçons. Il passa la plus grande partie de sa jeunesse dans le Kentucky - où sa famille avait acquis une nouvelle plantation, - en prenant part de bonne heure aux luttes continuelles des trappeurs et des pionniers contre les Indiens.
Il commença par combattre les Indiens en 1789, en tant que milicien dans l'Ohio Valley. Il devint officier de l'armée régulière en 1792 et en 1794, il combattit à la bataille de Fallen Timbers, puis quitta l'armée deux ans plus tard et alla s'établir à Saint-Louis pour s'occuper de la plantation familiale.
Clark était devenu ami avec Meriwether Lewis pendant qu'ils servaient ensemble en 1795 et accepta immédiatement son invitation en 1803 de servir de co-leader du "Corps of Discovery", pour l'exploration transcontinentale de l'Ouest américain depuis le versant oriental des Montagnes Rocheuses jusqu'à l'embouchure du Columbia. Le président Thomas Jefferson souhaitait mieux connaître ces nouvelles terres récemment acquises à la France. L'expédition devait recenser la flore et la faune de ces régions, établir des relations avec les peuples amérindiens et collecter des informations à propos de leur culture. Après une formation de quelques mois en astronomie et en cartographie, il rejoignit Pittsburg où était construit le plus gros bateau devant servir à l'expédition, sous la surveillance de Lewis. La construction terminée Lewis et Clark descendirent l'Ohio River pour ramasser au passage les autres membres de l'expédition.
Au cours de l'automne et de l'hiver 1803 ils établissent leur camp à "Wood River" dans l'Illinois, en amont de Saint Louis, au confluent du Missouri et du Mississippi où ils mirent au point les derniers préparatifs. L'expédition compta de 33 à 38 membres: Captain M. Lewis et Co-Captain W. Clark, 4 sergeants, 23 simples soldats, 5 civils (dont 3 membres de la famille Charbonneau) et un chien appelé Seaman. Certains soldats retournèrent aux Etats-Unis après le premier hiver. La famille Charbonneau retourna chez elle, mi-août 1806, avant le retour de l'expédition.
L'expédition commenca réellement le 14 mai 1804, sur un bateau et deux pirogues. Ils remontèrent la rivière Missouri, et atteignirent en octobre les villages de la tribu Mandan (Sioux) dans le Dakota du Nord, où ils s'installèrent pour l'hiver 1804-1805 au bord du Mississippi, face à l'embouchure du Missouri. Lewis et Clark comprirent vite qu'ils devraient compter sur la bonne volonté des Indiens pour réussir. Les Mandan leur donnèrent de la nourriture, protection militaire et les informations pour poursuivre la piste. L'aide la plus précieuse vint de Toussaint Charbonneau, un Canadien Français ainsi que de sa femme Shoshone, Sacagawea, qu'ils avaient loué, qui leur furent d'un précieux secours comme guides et interprètes, après que Lewis ait aidé la jeune femme lors de l'accouchement de son enfant le 11 février 1805. Sa présence constante aida à assurer de bonnes relations avec les Indiens, ce que Clark nota dans son journal : "we find [that she] reconciles all the Indians, as to our friendly intentions -- a woman with a party of men is a token of peace."
Le 7 avril 1805, les membres de l'expédition laissèrent les Mandan et repartirent sur le Missouri à bord de deux pirogues et six canoës. Fin avril ils arrivèrent à l'embouchure de Yellowstone River; en mai ils ont en vue les Montagnes Rocheuses. Le 13 juin, ils atteignirent les rapides de la rivière, le 15 août ils traversèrent le Continental Divide (ligne de partage des eaux). L'expédition avait déjà parcouru 1.200 miles.
C'est alors que - par chance - ils furent capturés par des Indiens Shoshone le 17 août; mais l'ironie voulut qu'il s'agisse de l'importante tribu de Sacagawea dont le frère était devenu le chef. Ils furent donc pris en charge par cette tribu Shoshone, qui leur procura assistance et quatre chevaux pour franchir les montagnes Rocheuses, trois furent perdus et un fut volé. Ils furent également aidés par les Nez-Percé. En septembre, ils avaient traversés les montagnes Bitterroot dans le froid, sous la pluie, affamés et épuisés. Le 10 octobre ils découvrent Snake River et atteignent Cascade Moutains en novembre, les sources de Columbia River le 7 novembre. Enfin,ils arrivèrent au but de leur voyage l'Océan Pacifique, fin novembre.
Ils se reposèrent sur la côte Pacifique, dans l'actuel Oregon, pendant l'hiver 1806, à la construction d'un fort de fortune appelé Fort Clatsop. Ils passèrent leur temps à écrire leurs journaux, à classer les échantillons de végétaux, à dessiner les cartes et cataloguer les spécimen collectés tout au long de leur périple.
Le 23 mars 1806, l'expédition leva le camp et tous rentrèrent en empruntant deux itinéraires afin de couvrir des terrains différents, l'un par Lewis qui explora Marias River tandis que Clark explora Yellowstone River jusqu'à Missourri River. Ils se retrouvèrent à Saint Louis le 23 septembre 1806. Mission accomplie !
Un seul explorateur mourrut au cours de l'expédition, des suites vraisemblablement d'une crise d'appendicite aigüe, ainsi qu'un Indien Blackfeet.
A leur retour, en 1806, Clark fut nommé premier lieutenant. Un peu plus tard, Thomas Jefferson nomma William Clark Agent Principal aux Affaires Indiennes du Territoire de la Louisiane, et Brigadier Général de la milice, postes qu'il occupa jusqu'en 1813, date à laquelle le président Madison le nomma gouverneur du nouveau Territoire du Missouri. Sa mission était de renforcer les défenses du Territoire contre l'hostilité Indienne, et d'établir des relations amicales avec les tribus vivant le long des rivières Missouri et Mississippi.
Quand le Missouri devint un État en 1820, Clark ne fut pas réélu gouverneur, et reprit son poste aux Affaires Indiennes. En 1822, il fut nommé Superintendant aux Affaires Indiennes de St Louis, poste à partir duquel il supervisa le déplacement des tribus de l'Est vers les terres assignées à l'est du Kansas.
Clark occupa ce poste jusqu'à sa mort à Saint-Louis (Missouri), dans la maison de son fils aîné, le 1er septembre 1838, ayant gagné une réputation de droiture et d'honnêteté aussi bien du côté des blancs que des Indiens.